Idrogeno Diatomico Molecolare Gassoso: una certezza terapeutica da approfondire

Idrogeno Diatomico Molecolare Gassoso: una certezza terapeutica da approfondire

Introduzione

L’idrogeno molecolare (cioè il gas H2) sta guadagnando un’attenzione significativa da parte dei ricercatori accademici e  dei medici di tutto il mondo per il suo potenziale terapeutico segnalato di recente [1]. Una delle prime pubblicazioni sull’idrogeno come gas medicale fu nel 1975, scritto da Dole e colleghi della Baylor University e del Texas A & M [2]. Hanno riportato nella rivista Science che la terapia con idrogeno iperbarico (8 atm) è stata efficace nel ridurre i tumori del melanoma nei topi. Tuttavia, l’interesse per la terapia con idrogeno è iniziata solo di recente, dopo il 2007, quando è stato dimostrato che la somministrazione di idrogeno gassoso per via inalatoria (a livelli inferiori al limite di infiammabilità del 4,6%) o l’ingestione di una soluzione acquosa contenente idrogeno disciolto ha effetti biologici [3]. Questi risultati suggeriscono che l’idrogeno ha immediate applicazioni mediche e cliniche [4].

Questo articolo, riportato dalla MHF (Molecular Hydrogen Foudation) non tratta gli ioni negativi dell’idrogeno, (idruro, H-), il pH (ad esempio acqua alcalina), l’acqua microclusterizzata o altri argomenti soggetti a rivendicazioni pseudoscientifiche.

Nel 2007, il team del dottor Ohta riferì in Nature Medicine [3] che l’inalazione di gas idrogeno al 2-4% riduceva significativamente i volumi dell’infarto cerebrale in un modello di lesione da ischemia-riperfusione indotta dall’occlusione dell’arteria cerebrale media nel ratto. L’idrogeno era più efficace di edaravone, un farmaco clinico approvato per infarto cerebrale, ma senza effetti tossici (vedi figura a sinistra). Gli autori hanno inoltre dimostrato che l’idrogeno disciolto nei terreni delle cellule in coltura, a concentrazioni biologicamente rilevanti, riduce il livello dei radicali idrossilici tossici (* OH), ma non reagisce con altre specie di ossigeno reattive fisiologicamente importanti (es. Superossido, ossido nitrico, perossido di idrogeno).

Questa ricerca biomedica sull’idrogeno è ancora agli inizi con solo circa 500 articoli e 1.600 ricercatori, ma queste pubblicazioni e ricercatori suggeriscono che l’idrogeno ha un potenziale terapeutico in oltre 170 diversi modelli di malattia umana e animale, ed essenzialmente in ogni organo del corpo umano [ 5]. L’idrogeno sembra fornire questi benefici attraverso la modulazione della trasduzione del segnale, la fosforilazione delle proteine ​​e le espressioni geniche (vedere la sezione Farmacodinamica) [4].

L’idea delle molecole gassose terapeutiche non è un concetto nuovo. Ad esempio, il monossido di carbonio (CO), l’idrogeno solforato (H2S) e naturalmente l’ossido nitrico (NO *), inizialmente ridicolizzato dagli scettici, ma successivamente oggetto di un premio Nobel, sono tutti gas biologicamente attivi [6]. Tuttavia, può ancora essere difficile credere che l’H2 possa esercitare qualsiasi effetto biologico, perché in contrasto con questi altri gas, l’idrogeno è un gas neutro non-radicale, non reattivo, non polare, altamente diffusibile, quindi è improbabile che abbia siti di legame specifici o interagisca con specificità su uno specifico recettore [7].

Se si osserva da una prospettiva evolutiva non è strano che l’idrogeno eserciti un effetto biologico [8]. Oltre al suo ruolo nelle origini dell’universo, l’idrogeno è stato anche coinvolto nella genesi della vita e ha svolto un ruolo attivo nell’evoluzione degli eucarioti [9]. Nel corso dei milioni di anni di evoluzione, piante e animali hanno sviluppato una relazione mutualistica con i batteri produttori di idrogeno che hanno portato a livelli basali di idrogeno molecolare nei sistemi eucariotici. Questa esposizione costante all’idrogeno molecolare può aver conservato i bersagli originali dell’idrogeno, come può essere estrapolato dai residui genetici degli enzimi idrogenasi negli eucarioti superiori. In alternativa, ma non esclusivamente, gli eucarioti possono aver sviluppato una sensibilità all’idrogeno molecolare nei milioni di anni di evoluzione [7, 10].

Metodi di somministrazione

L’idrogeno molecolare può essere somministrato per inalazione [11], l’ingestione di soluzioni ricche di idrogeno solubilizzate (disciolte) (ad es. Acqua, bevande aromatizzate, ecc.) [12], soluzione di emodialisi ricca di idrogeno [13], iniezione endovenosa di idrogeno salina [14], somministrazione topica di mezzi ricchi di idrogeno (es. bagno, doccia e creme) [15], trattamento iperbarico [2], ingestione di materiale che produce idrogeno in seguito a reazione con acido gastrico [15], ingestione di carboidrati digeribili come prebiotici per batteri intestinali produttori di idrogeno [16], insufflazione rettale [17] e altri metodi. [15].

Farmacocinetica

Le esclusive proprietà fisico-chimiche dell’idrogeno di idrofobicità, neutralità, dimensione, massa, ecc. gli conferiscono proprietà di distribuzione superiori che consentono di penetrare rapidamente le biomembrane (ad es. Membrane cellulari, barriera emato-encefalica, placenta e testicolo) e raggiungere i compartimenti subcellulari (ad es. Mitocondri, nucleo, ecc.) dove può esercitare i suoi effetti terapeutici [15].

Sebbene varie cliniche mediche in Giappone utilizzino l’iniezione endovenosa di soluzione salina ricca di idrogeno, i metodi più comuni sono l’inalazione e l’assunzione di acqua ricca di idrogeno. La farmacocinetica di ciascun metodo è ancora sotto esame, ma dipende dal dosaggio, dalla via e dalla tempistica. Un articolo pubblicato su Nature’s Scientific Reports [18] ha confrontato l’inalazione, l’iniezione e il bere con diverse concentrazioni di idrogeno e ha trovato utili spunti per l’uso clinico. Sulla base di questo e di vari studi, riassumiamo brevemente la farmacocinetica dell’inalazione e del bere.

Inalazione di idrogeno

Per inalazione, si usa comunemente una miscela di gas idrogeno al 2-4% perché è al di sotto del livello di infiammabilità; tuttavia, alcuni studi utilizzano il 66,7% di H2 e il 33,3% di O2, che è non tossico ed efficace, ma infiammabile. L’inalazione di idrogeno raggiunge un livello plasmatico di picco (cioè l’equilibrio basato sulla legge di Henry) in circa 30 minuti e alla cessazione di inalazione il ritorno alla linea di base avviene in circa 60 minuti.

Idrossido disciolto

La concentrazione / solubilità dell’idrogeno nell’acqua a temperatura ambiente e pressione standard (SATP) è 0,8 mM o 1,6 ppm (1,6 mg / L). Per riferimento, l’acqua convenzionale (ad esempio rubinetto, filtrata, imbottigliata, ecc.) Contiene meno di 0,0000002 ppm di H2, che è ben al di sotto del livello terapeutico.

La concentrazione di 1,6 ppm è facilmente ottenibile con molti metodi, come il semplice gorgogliamento dell’idrogeno nell’acqua. A causa della bassa massa molare dell’idrogeno molecolare (cioè 2,02 g / mol H2 vs 176,12 g / mol vitamina C), ci sono più molecole di idrogeno in una dose di 1,6 mg di H2 rispetto a quelle di vitamina C in una dose di 100 mg di la vitamina C pura (cioè 1,6 mg di H2 ha 0,8 millimoli di H2 contro 100 mg di vitamina C ha 0,57 millimoli di vitamina C).

L’emivita di acqua ricca di idrogeno è più breve di altre bevande gassose (ad esempio acqua gassata o ossigenata), ma i livelli terapeutici possono rimanere per un tempo sufficientemente lungo per un facile consumo ottimizzato. L’ingestione di acqua ricca di idrogeno si traduce in un picco di aumento della concentrazione plasmatica e respiratoria in 5-15 minuti in modo dose-dipendente (vedi figura).

L’aumento dell’idrogeno è un’indicazione che l’idrogeno si diffonde attraverso la sottomucosa ed entra nella circolazione sistemica dove viene espulso dai polmoni. Questo aumento della concentrazione di sangue e respiro ritorna al basale in 45-90 minuti a seconda del dosaggio ingerito.

Farmacodinamica

Sebbene una significativa quantità di ricerche su cellule, tessuti, animali, esseri umani e persino piante abbiano confermato l’effetto dell’idrogeno nei sistemi biologici, i meccanismi molecolari e gli obiettivi primari sottostanti rimangono inafferrabili [19].

Effetto antiossidante

Inizialmente è stato suggerito che l’effetto benefico dell’idrogeno fosse dovuto a una capacità antiossidante dell’idrogeno come selettore ligando degli idrossilici citotossici neutralizzati selettivamente [3] in vitro. Tuttavia, l’H2 riduce i radicali * OH [20], come è stato dimostrato in vari sistemi [3, 21, 22], potrebbe non avvenire tramite scavenging diretto, anche perché questo non può spiegare pienamente tutti i benefici dell’idrogeno [23]. Ad esempio, in uno studio controllato con placebo in doppio cieco nell’artrite reumatoide [24], l’idrogeno ha avuto un effetto residuo che ha continuato a migliorare i sintomi della malattia per quattro settimane dopo la conclusione della somministrazione di idrogeno [24]. Molti studi sulle cellule mostrano anche che il pre-trattamento con idrogeno ha marcato effetti benefici anche quando la noxa patogena (ad esempio tossina, radiazioni, lesioni, ecc.) viene somministrata molto tempo dopo che tutto l’idrogeno si è dissipato dal sistema [25-27]. Inoltre, le costanti di velocità dell’idrogeno contro il radicale idrossile sono relativamente lente (4,2 x 107 M-1 sec-1) [20], e anche la concentrazione di idrogeno a livello cellulare è piuttosto bassa (livelli micromolari), il che rende improbabile che l’H2 possa effettivamente competere con i numerosi altri bersagli nucleofili della cellula [28]. Infine, se il meccanismo fosse principalmente il lavaggio dei radicali idrossilici, allora dovremmo vedere un effetto maggiore dall’inalazione rispetto al bere, ma questo non è sempre il caso [29, 30]. In breve, consideriamo un’ ipotesi inaccurata o almeno incompleta, affermare che i benefici dell’idrogeno siano dovuti alla sua azione diretta come potente antiossidante. Infatti, l’idrogeno è selettivo perché è un antiossidante molto debole e quindi non neutralizza ROS importanti e non disturba importanti molecole di segnalazione biologica. Tuttavia, uno studio di tracciamento metabolico [31] con gas di deuterio ha dimostrato che, in condizioni fisiologiche, il gas deuterio viene ossidato e il tasso di ossidazione dell’idrogeno aumenta con una quantità crescente di stress ossidativo [32], ma il meccanismo fisico-chimico per questo può ancora non essere scavenger diretto dei radicali [31]. Tuttavia, non tutti gli studi dimostrano che l’idrogeno viene ossidato attraverso i tessuti dei mammiferi [33], ed è stato anche riferito che il gas deuterio non ha esercitato un effetto terapeutico nel modello studiato mentre l’H2 lo ha fatto (dati non pubblicati).

Sistema Nrf2

A differenza degli antiossidanti convenzionali [34], l’idrogeno ha la capacità di ridurre lo stress ossidativo eccessivo [23], ma solo in condizioni in cui la cellula sta sperimentando livelli anormalmente elevati di stress ossidativo che sarebbe nocivo.

Un meccanismo che l’idrogeno utilizza per proteggere dal danno ossidativo è l’attivazione del sistema Nrf2-Keap1 e la successiva induzione del percorso dell’elemento di risposta antiossidante (ARE), che porta alla produzione di varie proteine ​​citoprotettive come il glutatione, la catalasi, la superossido dismutasi, glutatione perossidasi, eme-1 ossigenasi, ecc. [5, 35, 36]. In alcuni modelli di malattia, i benefici dell’idrogeno vengono negati usando knockout al gene Nrf2 [37, 38], silenziamento genetico Nrf2 usando l’iRNA [39], o bloccando farmacologicamente la via Nrf2 [40, 41]. È importante sottolineare che l’idrogeno attiva solo il percorso Nrf2 quando c’è un attacco patogeno (ad esempio tossina, ferita, ecc.) [40] anziché agire in modo costituente come promotore, il che potrebbe essere dannoso [42, 43]. Il metodo con cui l’idrogeno attiva la via Nrf2 rimane poco chiaro [5].

Modulazione cellulare

Attraverso il potenziale scavenging di radicali idrossili e / o attivazione del percorso Nrf2, l’idrogeno può migliorare lo stress ossidativo attraverso un effetto di modulazione cellulare [5] e ridurre la formazione di radicali liberi [44], come downregolare il sistema NADPH ossidasi [45] . I vari effetti di modulazione cellulare dell’idrogeno sono responsabili della mediazione degli effetti anti-infiammatori, anti-allergia e anti-obesità dell’idrogeno. È stato dimostrato che l’idrogeno downregola le citochine pro-infiammatorie (es. IL-1, IL-6, IL-8, ecc.) [46], attenua l’attivazione di TNF-a [24], NF-? B [47], NFAT [30, 48], NLRP3 [49, 50], HMGB1 [51] e altri mediatori dell’infiammazione [5]. Inoltre, l’idrogeno ha effetti benefici sull’obesità e sul metabolismo aumentando l’espressione di FGF21 [52], PGC-1a [53], PPARa [53] e altro ancora. [54]. Altre molecole di secondo messaggero o fattori di trascrizione interessati dall’idrogeno includono grelina [55], JNK-1 [45], ERK1 / 2 [56], PKC [57], GSK [58], TXNIP [49], STAT3 [59], ASK1 [60], MEK [61], SIRT1 [62] e molti altri. Oltre 200 biomolecole sono alterate dalla somministrazione di idrogeno tra cui oltre 1000 espressioni geniche.

Tuttavia, gli obiettivi primari e i regolatori responsabili di questi cambiamenti sono ancora sfuggenti [46]. Ci sono molti sistemi di feedback e loop da considerare, il che rende difficile determinare se stiamo rilevando la causa o l’effetto della somministrazione di idrogeno.

Il meccanismo esatto di come l’idrogeno modula la trasduzione del segnale, l’espressione genica e la fosforilazione delle proteine ​​è ancora oggetto di studio [5]. Una recente pubblicazione [63] in rapporti scientifici fornisce una buona prova per suggerire che uno dei meccanismi attraverso i quali l’idrogeno realizza i vari effetti modulatori cellulari è la modifica della perossidazione lipidica nella membrana cellulare. Nelle cellule coltivate, a concentrazioni biologicamente rilevanti, l’idrogeno ha soppresso la perossidazione dipendente dalla reazione dei radicali liberi e ha recuperato le espressioni genetiche indotte dal Ca2 +, come determinato dall’analisi completa dei microarray (vedi figura 6) [63].

Riconoscimento scientifico dell’idrogeno

Sebbene gli obiettivi primari o i meccanismi biochimici esatti dell’idrogeno non siano ancora del tutto chiari, l’effetto terapeutico su cellule, tessuti, animali, esseri umani e persino piante [64] sta diventando ampiamente accettato a causa degli oltre 500 articoli sottoposti a peer review e 1.600 ricercatori sugli effetti medici dell’idrogeno. La qualità delle pubblicazioni sta migliorando anche con un fattore di impatto medio (IF) delle riviste che pubblicano l’idrogeno è circa 3. La tabella seguente mostra alcuni degli studi pubblicati nelle riviste IF superiori, che vanno da sei a 27.

Idrogeno e applicazioni mediche immediate

Anche l’idrogeno come gas medicinale sta crescendo perché ha applicazioni mediche immediate per aiutare con molte delle attuali crisi sanitarie [65, 66]. Dixon e colleghi della Loma-Linda University hanno riferito che l’idrogeno ha il potenziale per aiutare con le prime 8/10 malattia che provocano decessi come elencato dal Centers of Disease Control [67]. Il Dr. Banks, del VA / U di Washington, ha riferito che l’ingestione di acqua ricca di idrogeno era protettiva contro i cambiamenti neurodegenerativi indotti da trauma cranico nei topi [68]. I loro risultati mostrano che la somministrazione di idrogeno ha ridotto l’edema cerebrale, bloccato l’espressione tau patologica e mantenuto i livelli di ATP. Questo ed altri studi hanno effetti profondi per eventi in cui un danno cerebrale (per esempio trauma cranico, encefalopatia traumatica cronica, ecc.) e’ un evento comune [69]. Sebbene molte persone segnalino effetti drammatici della terapia con idrogeno, dal rapido sollievo dal dolore e dall’infiammazione alla normalizzazione dei livelli di glucosio e colesterolo, altre persone potrebbero non notare alcun beneficio immediato o osservabile. L’idrogeno non è considerato un farmaco potente e, come detto, aiuta a riportare la cellula / organo all’omeostasi senza causare gravi perturbazioni. Forse alcuni degli effetti eccessivi riportati possono essere attribuiti all’effetto placebo o ad altre cose, anche se alcuni ricercatori hanno notato che alcune persone sono più sensibili all’idrogeno e sperimentano maggiori effetti.  Sono necessari ulteriori studi sull’uomo per rispondere a queste domande.

Ricerca umana

Sebbene la ricerca sull’idrogeno sia promettente nei modelli cellulari o animali, sono necessari ulteriori studi clinici a lungo termine per confermare la sua efficacia nell’uomo [70]. Ci sono solo un totale di 40 studi sull’uomo; pochi sono in un modo randomizzato controllato con placebo in doppio cieco con numeri di soggetti sufficienti. Alcuni di questi studi clinici suggeriscono che l’ingestione di acqua ricca di idrogeno era benefica per la sindrome metabolica [71], il diabete [72] e l’iperlipidemia [73, 74]. Un altro studio clinico di controllo con placebo a 1 anno ha suggerito che l’acqua ricca di idrogeno è benefica per il morbo di Parkinson [75], mentre altri studi clinici suggeriscono benefici significativi per l’artrite reumatoide [24, 76], disfunzione mitocondriale [77], performance fisica [78] ], tempo di recupero atletico [79], guarigione delle ferite [80-82], riduzione dello stress ossidativo da epatite B cronica [83], miglioramento del flusso sanguigno [84] e parodontite [85], in dialisi [86, 87] e anche la qualità della vita nei pazienti sottoposti a radioterapia per tumori [88] e altri [5].

Ci sono stati oltre 15 studi umani completati con risultati promettenti, che sono in fase di preparazione del manoscritto e di pubblicazione attraverso il processo peer-reviewed. Sono necessari ulteriori studi sull’uomo per determinare il dosaggio, i tempi, il metodo di somministrazione corretti e per quali malattie e potenzialmente genotipi l’idrogeno è più efficace [7]. L’idrogeno è ancora agli inizi e sono necessari ulteriori dati prima che possiamo rivendicare scientificamente qualsiasi beneficio reale, ma i dati preliminari sono intriganti. La ricerca sui modelli di malattia, i meccanismi di azione e gli studi clinici sono particolarmente rilevanti perché l’elevato profilo di sicurezza dell’idrogeno molecolare lo rende una scelta superiore [89].

Sicurezza

L’idrogeno è prodotto naturalmente dalla flora intestinale dopo la digestione delle fibre [90]. Uno studio dell’Università della Florida e del Forsythe Institute di Boston, Massachusetts, ha confermato che l’idrogeno prodotto dai batteri esercitava effetti terapeutici [91]. Hanno scoperto che la ricostituzione del microbiota intestinale con E. coli che produce H2, ma non E. coli con deficienza di H2, era protettivo contro l’epatite indotta da concanvalina A. Altri studi dimostrano anche che l’idrogeno prodotto dalla produzione di acido batterico è terapeutico [92]. Forse questo aiuta a spiegare perché un grande studio clinico del Journal of American Medical Association (JAMA) ha riscontrato significative riduzioni degli eventi cardiovascolari da parte di coloro che assumono il farmaco acarbose che produce idrogeno [92, 93]. Questi studi non solo suggeriscono l’azione terapeutica dell’idrogeno molecolare, ma dimostrano anche il suo elevato profilo di sicurezza. L’idrogeno è molto naturale per i nostri corpi, poiché siamo esposti ad esso ogni giorno come risultato del normale metabolismo batterico [1]. Inoltre, il gas idrogeno è stato utilizzato anche nelle immersioni subacquee dal 1940 per prevenire la malattia da decompressione [94, 95]. Centinaia di studi sull’uomo per le immersioni in acque profonde hanno dimostrato che l’inalazione di gas idrogeno, per ordini di grandezza maggiore di quella necessaria per uso terapeutico, è ben tollerata dall’organismo senza effetti tossici cronici [96]. In alcune persone, tuttavia, è stato riportato che l’idrogeno può causare feci molli [97], e in rari casi in diabetici, ipoglicemia [77], che è controllata riducendo il livello di insulina somministrata. Le centinaia di studi sull’idrogeno dalla produzione batterica, le immersioni in acque profonde e le recenti applicazioni mediche non hanno rivelato effetti collaterali nocivi diretti della somministrazione di idrogeno a livelli biologicamente terapeutici. Un profilo di sicurezza così elevato può essere considerato paradossale perché gli agenti chemioterapici che esercitano effetti biologici dovrebbero avere effetti benefici e nocivi a seconda del dosaggio, del tempo, della posizione, della durata, ecc. Tuttavia, tali effetti nocivi devono ancora essere riportati per l’idrogeno. Tuttavia, forse gli effetti nocivi sono così transitori e lievi da essere mascherati dagli effetti benefici, o sono anche quelli che mediano gli effetti benefici attraverso i percorsi ormonali.

Direzioni future

L’obiettivo della Molecular Hydrogen Foundation (MHF) è di contribuire a far progredire la ricerca, l’educazione e la consapevolezza dell’idrogeno come gas terapeutico per la salute. È raro trovare un trattamento che abbia sia un alto potenziale terapeutico sia un alto profilo di sicurezza; l’idrogeno sembra adattarsi a questa combinazione [23]. Alcuni ricercatori si interessano all’idrogeno semplicemente per la sua capacità imprevista di avere un effetto biologico; con la consapevolezza che l’idrogeno è sia sicuro che efficace, si sviluppa un obbligo morale a promuovere la ricerca, l’educazione e la consapevolezza dell’idrogeno come gas medicale. Diamo il benvenuto ad altri ricercatori biomedici che vogliano unirsi a noi nel chiarire i meccanismi molecolari in vitro dell’idrogeno, ed eseguano studi clinici ben controllati sull’idrogeno al fine di comprendere il dosaggio migliore, i tempi, il genotipo e il metodo di somministrazione dell’idrogeno. Con solo poche centinaia di articoli sottoposti a revisione tra pari e un paio di migliaia di ricercatori biomedici, la ricerca sull’idrogeno è ancora agli inizi. Tuttavia, gli studi preliminari suggeriscono che l’idrogeno molecolare è qualcosa che dovrebbe essere perseguito, studiato e chiarito per il potenziale beneficio

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Fonte MHF Inc.

Traduzione e revisione a cura di Ezio Sblendorio